Vascular Pharmacology of Adenosine and Adenosine-5'-triphosphate in humans.


Dr. G.A. Rongen.
Promotores: P. Smits en T. Thien. Co-promotor: J.W.M. Lenders. Afdeling Interne Geneeskunde en Farmacologie-Toxicologie, UMC St. Radboud Nijmegen
In dit proefschrift worden de effecten van adenosine en ATP beschreven op de vaattonus in de onderarm. Tevens worden de interacties belicht die adenosine heeft met het sympathisch zenuwstelsel.
De belangrijkste bevindingen van dit proefschrift zijn dat extracellulair adenosine door stimulatie van adenosine receptoren op endotheel- en/of vasculaire gladde spiercel een vaatverwijdend effect heeft. Dit effect van adenosine wordt gelimiteerd door cellulaire opname van extracellulair adenosine. Intraveneuze toediening van een specifieke remmer van dit opnameproces (de nucleoside transport remmer Draflazine) leidt tot stimulatie van adenosine receptoren, hetgeen aantoont dat er continu een kleine hoeveelheid extracellulair adenosine bij de mens wordt gevormd. Hierbij wordt het vaatverwijdend effect van endogeen adenosine gemaskeerd door activatie van afferente sympathische zenuwvezels, waardoor er een toename ontstaat van sympathische efferentie naar hart en skeletspiervaatbed. Naast deze reflexmatige toename in vuurfrequentie in sympathische efferenten, geeft een verhoogde concentratie van endogeen adenosine ter plaatse van de sympathische zenuwuiteinden aanleiding tot een verminderde koppeling tussen sympathische zenuwactiviteit en afgifte van noradrenaline. Bij hoge doseringen intraveneus toegediend draflazine heeft dit laatste effect echter niet de overhand. De reflexmatige activatie van het sympathisch zenuwstelsel zou het potentieel cardioprotectief effect van adenosine tijdens ischemie en reperfusie kunnen tegenwerken. Echter, door gebruik te maken van een lage dosis intraveneus toegediend draflazine blijkt het mogelijk te zijn om gunstige effecten van adenosine (vaatverwijding, presynaptische remming van noradrenaline afgifte) te potentiëren zonder gelijktijdige reflexactivatie van het sympathisch zenuwstelsel te induceren.
In hoeverre deze subtiele remming van nucleoside transport bescherming kan bieden tegen ischemie/reperfusie schade bij de mens in vivo is onderwerp van lopend onderzoek door de auteur van dit proefschrift.